Epigenetik nedir?
Vücudumuzdaki her hücrenin genetik materyali olan DNA, genotipimizi ve dolaylı
olarak da fenotipimizi belirlemektedir. RNA ve protein fonksiyonlarında, modifikasyonlar ve
regülasyonların meydana gelmesiyle fenotopimizde değişiklikler meydana gelir. Bu
değişimlere “Epigenetik” denir, Yunanca’da üstüne, yukarıya anlamlarına gelen “epi-”, kısaca
genetiğimizin üstünde yapılan değişimler manasına gelmektedir. Epigenetik terimi aslen
1950’li yıllarda Conrad Waddington’ın önerisiyle oluşmuş olup, günümüzdeki tanımı kısa ve
öz haliyle “DNA sekans değişimleriyle açıklanamayan, mayoz ve mitoz bölünmelerle
kalıtılabilir olan, gen fonksiyonunda meydana gelen değişiklikler” olarak tanımlanabilir.
gen aktivitelerini düzenleyebilmektedir. Embriyo dönemindeki gelişimsel süreçten itibaren bu
düzenlemeler, patern alınan hücreye veya dokuya özgü gelişim göstermektedir. Hücre
farklılaşmaları sırasında oluşan gen ifadesindeki değişimler DNA’daki farklı epigenetik
durumlarda bulunmakta olan ve farklı kromatin yapılarının paketlenmesi ile ortaya
çıkmaktadır. Epigenetik modifikasyonlar ve regülasyonlar kalıtsaldır. Bu sayede gelecek
nesillere aktarılabilmekte ve hücre bölünmesiyle korunabilmektedir.
Epigenetik değişikliklerin hücresel gelişimdeki rolü
Epigenetik değişimlerin öncelikli rolü, embriyonal dönemde döllenmiş yumurtadan
organizma oluşumunu yönetmek ve regüle etmeye yardımcı olmaktır. Gelişen organizmada
ise hücre yenilemelerini sağlamak, hücreler arasında gerçekleşen iletişim sonucunda gerekli
ürünlerin oluşturulması veya ürünlerin hücre içi konsantrasyonunu azaltmak için farklı
yöntemlerle hücrelerin regülasyonunu sağlamaktır. Oluşan epigenetik modifikasyonlar;
hücresel farklılaşma, doku gelişimi, çevresel kaynaklı hastalık etiyolojisi, epigenetiğin
kuşaklar arası kalıtımı, evrimin epigenetik yönünün açıklanması ve genel sistem biyolojisi
gibi alanları etkiler.
Epigenetik modifikasyonların sınıflandırılması
Epigenetik modifikasyonlar kromatin yapısını etkilemekte olup gen ekspresyonunu
baskılayıcı ve/veya aktive edici özellikler göstermektedir. Bu modifikasyonları üç başlıkta
incelenir. Bunlar; DNA metilasyonu, histon modifikasyonu ve non-coding (kodlanmayan)
RNA (ncRNA)’ların regülasyonudur. En yaygın epigenetik modifikasyon türü, CpG
dinükleotidlerinde gözlenen DNA metilasyonu; metil gruplarının DNA parçalarına bağlanması
sonucu ortaya çıkar. Metil grupları gen bölgelerine eklendiğinde genler kapatılır veya
susturulur. Sonucunda ise bu gen bölgesinden protein üretimi sağlanamamaktadır.
genetik materyalin sarıldığı histon proteinlerinin üzerine bağlanarak metilasyon,
fosforilasyon, asetilasyon, ubiquitylation ve sumoilasyonu oluşturan modifikasyon tipidir. Bu
modifikasyonlar sonucunda kromatin yapısı değişerek veya histon parçalarını değiştirerek
gen ekspresyonunu etkileyebilmektedir. Histon proteinleri DNA’yı daha sıkıştırılmış bir hale
getirerek kromozom paketleri oluşturmak için hareket eder. Histonlar üzerinde oluşan
modifikasyonlar ise transkripsiyonel aktivasyon/inaktivasyon, kromozom paketleme ve DNA
hasarı/onarımı gibi çeşitli biyolojik süreçlerde hareket eder. Farklı histon türlerinde farklı ve
belirli modifikasyonların gerçekleşmesi konusunda araştırmalar yapılmıştır. Araştırmalar
sonucunda hücresel süreçlerin epigenetik regülasyonunun daha iyi anlaşılması ve histon
modifiye edici enzim hedefli ilaçların geliştirilmesi için yararlı bilgiler sağladığı görülmüştür.
Son olarak post-translasyon (translasyon sonrası) aşamasında meydana gelen non-
coding (kodlanmayan) RNA’lar üzerinde oluşan modifikasyonlar bulunmaktadır. Non-coding
RNA’lar fonksiyonel protein oluşturmayan fakat transkripsiyondan itibaren gen
ekspresyonunu düzenleyen RNA kümesidir. Bu kümede dört farklı RNA tipi bulunmaktadır;
siRNA, miRNA, piRNA ve lncRNA. Her bir türün değişimler üzerinde farklı etkileri ve
görevleri olduğu belirlenmiştir. 200 farklı çeşidi tespit edilen bu değişimler sonucunda
düzenleme (editing) ve ekzonların uç uca eklenmesi (splicing) sırasında meydana gelen
farklılıklar oluşmaktadır. Bu RNA tiplerin epigenetik modifikasyonda önemli rol oynadığını ve
hücre farklılaşmasını kontrol etmek için gen ve kromozom seviyesinde ekspresyonu
düzenleyebileceğini gösterilmiştir.
Bu değişimler organizmanın bütünlüğünü koruması ve hücre devamlılığını
sağlayabilmesi doğal ve gerekli bir süreçtir. Fakat değişimler yanlış gen bölgelerinde ya da
yanlış zamanda yapılması sonucunda hücre düzenlerinin bozulması veya görevlerine yerine
getirmemeleriyle birlikte çeşitli genetik bozuklukların oluşmasına sebebiyet vermektedir.
Epigenetik modifikasyonlar çevre koşulları, besinlerimiz, stres seviyemiz, çeşitli
hastalıklar ve gerek kimyasallara gerek radyasyona maruz kaldığımız durumlar değişiklik
gösterebilmekte ve oluşan bu değişimlerin geri dönüşümlü olduğu bilinmektedir. Yapılan
araştırmalarda beslenme düzenimizin epigenetikte ölçülebilir şekilde değişimler oluşturduğu
gözlemlenmiştir. Anne karnında başlayan beslenme sürecimizde hem hamilelik sırasında
hem de doğumdan sonra alınan besinlerin miktarları ve içeriklerine bağlı olarak, bebeğin
hücrelerinde çeşitli biyoaktif gıda bileşenleri birikmektedir. Biriken biyoaktif gıda bileşenleri
genetik materyal üzerinde gerçekleşecek modifikasyonları çeşitli şekillerde
etkileyebilmektedir.
Epigenetik ve Beslenme
Anne karnından itibaren göbek bağından ve doğumdan sonraki beslenmemiz DNA
üzerinde oluşabilecek epigenetik değişiklikleri doğrudan etkilemektedir. Besin kaynaklarında
bulunan biyoaktif gıda bileşenlerinin miktarları ve çeşitlerinin farklı olması epigenetiği
oluşturan tüm sınıfları ilgilendirmektedir. Sindirim için organizmaya alınan besin maddesinde
bulunan folik asit miktarı ve vücutta bulunan bazı kimyasallar (kolin, betain vb.) DNA’ nın
metilasyonunda önemli ölçüde rol oynadığı tespit edilmiştir. Yeşil sebzelerin genelinde
bulunan sülforafan, yemişlerde bulunan selenyum ve soya fasulyesindeki genestein
kimyasal maddelerinin oluşturabileceği regülasyonlar incelenmiştir. Bu kimyasallar DNA’yı
metilasyona uğratan DNA methyltransferase enzimini inhibe ettikleri saptanmıştır. Ayrıca
histon modifikasyonunda biyoaktif kimyasallar histonların asetilayonunu inhibe eden histone
deacetylase enzimini aktive ederek histon konformasyonunu değiştirmektedir.
Kanser, genetik ve epigenetik sorunlar sonucu oluşan ve normal hücrelerin
metastatik tümör hücrelerine dönüşmesine sebep olan çok basamaklı bir durumdur. DNA
metilasyonu sonucu kanserle ilgili genlerin ifadelerinde değişiklikler meydana gelir. DNA
hipometilasyonu onkogenleri aktifleştirir ve kromozomun kararlılığı yitirmesine sebebiyet
vermektedir. DNA hipermetilasyonunda ise tümör baskılayıcı genlerin susturulmasına yol
açmaktadır.Tümör baskılayıcı genlerin promotor bölgelerinde metilasyon olması ve
onkogenlerdeki (kanser oluşturan genler) metilasyon kaybı kanser teşhisi ve gelişim
takibinde önemli rol oynamaktadır. Mutasyondan önce teşhis edilen metilasyon kanserin
erken teşhisi için önemli bir parametredir. Genomdaki epigenetik değişikliklerinin ters
çevrilebilir olması kanser tedavisi için önemli bir durumdur. Birçok kanserin epigenetik
modifikasyonlardan kaynaklanadığı saptanmıştır ve DNA metilasyon markerları kanserin
sınıflandırılması ve saptanmasında kullanılmaktadır.
Epigenetik ve Kanser
Bilim insanları tarafından epigenetik değişiklikler üzerine yapılan araştırmalarda
metabolik bozukluklar, kanserler ve dejeneratif bozukluklar gibi bazı hastalıklarla ilişkili
oldukları ortaya çıkarılmıştır ve konuyla ilgili çalışmalar sürdürülmektedir.
Epigenom ve İnsan Epigenom Projesi
Epigenetik ve genom alanlarının birleşimi sonucu oluşan epigenomik dalı ise tüm
genomdaki epigenetiksel modifikasyonları incelemektedir. Epigenom sonucunda elde edilen
veriler birçok alanda bilgi birikimine katkı sağlamaktadır. Tek gen üzerinde birçok
metilasyona uğramış sitozin ve bağlı olduğu histonda oluşacak birçok modifikasyon
bulunmaktadır. Bu sebeple bu değişimlerinin toplandığın oluşacak veriler birçok veriyi aynı
anda ve birarada ortaya çıkarmaktadır. Ayrıca epigenetik verileri sayılabilir yani niceldir.
Farklı dokularda bulunan hücre hatları farklı yoğunluklarda ve bölgelerde değişime
uğramaktadır. Epigenomik verilerin katkı sağladığı diğer bir çalışma konusu ise memeli
genomlarındaki regülasyonu sağlayan dizilerin fonksiyonlarını ve mekanizmalarını
anlamaktır. Çekirdekte bulunan DNA’nın konum ve şekil ile ilgili özelliklerin regülasyonunda
epigenetiğin büyük bir rol oynadığı düşünülmektedir ve yapılan insan genom projesi ile de
DNA üzerinde yapılan değişiklerin gen regülasyonlarında çok önemli rol oynadığı
gösterilmiştir.
İnsan epigenom projesi çok uluslu şekilde sürdürülen bir bilim projesidir. Bu projenin
amacı insanda bulunan dokulardaki genlerin tamamında yani genom çapında yaygın
epigenetik türü olan metilasyonu tanımlayarak yorumlayıp arşivlemektir.
Organize bir Epigenom projesinin gerekliliği sonucu Avrupa’daki Sanger Merkezi,
Epigenomics AG ve Fransa’da kurulan Ulusal Genotip Merkezi enstitüleri Human
Epigenome Consortium (İnsan Epigenom Konsorsiyumu) kurdular, bu konsorsiyum devlet
fonları ve özel yatırımlarla araştırma finanse edilmiştir. Konsorsiyumun araştırma
kapsamında altıncı kromozom üzerindeki MHC (Majör histokompatibilite kompleksi)
bölgesinde bulunan 150 lokusun incelenmesi bulunmakta olup ve dört kromozomu
kapsayacak şekilde araştırmanın genişletilmesi devam etmiştir. Araştırmaları yürüten ikinci
bir grup olarak ise günümüzde 81 araştırma grubunu bünyesinde toplayan Epigenome
Network of Excellence kurulmuştur.
Epigenetik bilimi insan yaşamında rol oynayan tüm bileşenlerin (çevre, beslenme,
ilaç kullanımı, hastalık gibi) ortaya koyduğu değişiklikleri genotipten fenotipe olan etkisi
inceleyerek insan hayatında çok büyük katkı sağlamaktadır.
Türkiye’de ilkini düzenleyeceğimiz Epigenetik Kongresi’nde alanında çok değerli
katılımcılar ile sağlayacağımız sunumlar ile epigenetiği birçok açıdan ele almayı
hedeflemekteyiz.
EPİGENETİK KONGRESİ DÜZENLEME KURULU
Referanslar:
- Skinner M. K. (2011). Role of epigenetics in developmental biology and
transgenerational inheritance. Birth defects research. Part C, Embryo today :
reviews, 93(1), 51–55. https://doi.org/10.1002/bdrc.20199 - Wei J.-W., Huang K., Yang C., & Kang C.-S. (2016). Non-coding RNAs as regulators
in epigenetics. Oncology Reports, 37(1), 3–9. https://doi.org/10.3892/or.2016.5236 - Seçer S., Özden A,Güllüoğlu Ş., Ekinci F-Y. (2011) Diyetle İlişkili Hastalıkların
Önlenmesi ve Hayat Kalitesinin İyileştirilmesi İçin Genotiplemeye Dayalı Kişiye Özel
Beslenme. Akademik Gıda / Academic Food Journal. ISSN Print: 1304-7582.
http://www.academicfoodjournal.com - Orcan, S. (2006). Epigenetik ve Epigenomik. Ankara: Hacettepe Üniversitesi.